一、慢乙肝临床治愈理念的提出与研究进展
核苷（酸）类药物（NA）以其强效抑制HBV复制获得临床普遍认可。然而经过十几年的临床应用，人们逐渐发现即使长期使用这类药物也无法保证安全停药后不复发和最大限度地降低肝硬化失代偿、原发性肝癌的发病率。于是试图通过联合用药来实现更好治疗效果。
2010年前后，有人考虑用两种NA药物联用以改进疗效，但结果并不理想。因此，有研究者开始探索NA经治患者序贯/联合Peg-IFN-α的治疗效果，并开展了OSST和NEW SWTICH等研究，结果显示后者可大幅提升HBsAg清除率，从而使这些患者达到安全停药和进一步降低终末期肝病的风险。此后这一研究结论受到同行广泛重视和进一步验证。这便是临床治愈早期探索阶段。
2015年，基于这些研究的结果，中国版《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出临床治愈（clinical cure）的概念，并将其定义为：“持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学病变轻微或无病变”。此后，慢乙肝临床治愈的理念被国际学术界认可，2017年EASL及2018年AASLD就慢乙肝可行的治疗目标达成共识，并提出与临床治愈实质内涵基本相同的功能性治愈（fuctional cure）概念。
为了验证“优势人群”可以获得较高临床治愈，中国肝炎防治基金会启动了“慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目”，并取得重要进展。同时如何提升慢乙肝患者临床治愈率的研究便成为临床的热点问题。
2019年中国《慢性乙型肝炎防治指南》和《慢性乙型肝炎临床治愈专家共识》（中英文版）发布，更加明确了临床治愈的治疗目标，鼓励研究者在临床治愈方面进行积极探索。美国NIH在Trans-NIH治愈乙肝研究战略计划中也对慢乙肝临床治愈目标予以肯定。
2020年以后，慢乙肝临床治愈相关研究深入发展。更多关于治疗人群对象和疗程，以及联合乙肝疫苗、开发新药等的研究相继发表，许多关注临床治愈与远期结局，慢乙肝临床治愈研究内容不断深入开展。
二、如何提升慢乙肝临床治愈率的研究为临床提供了有力证据
提升临床治愈率是人们最具研究兴趣的问题，现有研究已取得了许多有用的临床证据。
1、NA经治患者序贯/联合Peg-IFN-α治疗可以提升临床治愈率。谢青教授和党双锁教授等6项研究结果显示：序贯和联合两种方案提升HBsAg清除率作用相当。且治疗时基线HBsAg水平越低以及治疗12周、24周其下降越明显，获临床治愈几率越大。另外，获得HBV DNA< 20 IU/mL的NA经治患者，接受Peg-IFN-α联合治疗48周，再序贯乙肝疫苗（4次）接种可提升临床治愈率。
2、特殊人群接受Peg-IFN-α治疗可获得较高临床治愈率。首先是两项关于儿童慢乙肝患者的研究，显示Peg-IFN-α治疗后均获得临床治愈率达50%以上。其次是非活动性HBsAg携带者接受Peg-IFN-α治疗可获得较高临床治愈率。陈新月教授和谢尧等教授的多项研究表明，非活动性HBsAg携带者经48周以上的Peg-IFN-α治疗可获得较高的临床治愈率。其中开始治疗时HBsAg水平<20 IU/mL者的临床治愈率可达90%以上。
3、个体化治疗方案有助于更高的临床治愈率。一是针对部分患者经联合Peg-IFN-α/序贯治疗有应答，但固定疗程仍不达临床治愈目标者，Cao ZH等将Peg-IFN-α疗程延长至96周甚至更长，获得了25%～27%的临床治愈率。二是陈新月教授等针对部分患者接受治疗后，开始有应答，继而HBsAg不再持续下降，实施脉冲联合Peg-IFN-α治疗，也获更多临床治愈的结果。
4、基于Peg-IFN-α的治疗可提高总体人群的临床治愈率。一项多中心前瞻性真实世界研究显示，大多数为Peg-IFN-α单药治疗且大多完成48周以上治疗，随访3年总体HBsAg清除率为7.8%。
5、新药研发对提升临床治愈率的作用值得期待。截至2020年6月，进入乙肝新药研发领域的药企增多，II期临床药物增多，但仍未进入III期临床。最近发表的一项II期临床结果显示：新药REP2139/REP2165 + Peg-IFN-α + 富马酸替诺福韦（TDF）对40例初治HBeAg阴性慢乙肝患者临床治愈率达60%。
三、临床治愈的远期结局与完全治愈
临床治愈的远期结局包括两层含义，即降低终末期肝病风险的意义及临床治愈的持久性问题。前者诸多相关回顾性队列研究和荟萃分析已表明，慢乙肝患者获得临床治愈后的肝癌发生风险显著降低，失代偿肝硬化、肝移植和/或死亡发生风险均显著改善。而关于临床治愈的持久性问题，虽也有大量文献报告其长期随访复发的概率较小，有研究报告随访中位数达160周的累积复发率9.66%。但学者们仍对复发影响因素进行预测和分析，提出了达标后延续治疗12周、实现HBsAb阳转，并争取>100 IU/mL、以及检测HBcrAg是否阴转等以降低复发。
临床治愈虽不等同于完全治愈的概念，同时由于cccDNA检查技术的原因，不确定是否达到“包括HBV cccDNA和整合HBV DNA”清除的目标，但它是目前我们通过临床治疗方案优化可及，至少部分患者可以获取且有意义的最好目标。随着对HBV复制周期和机体免疫机制深入理解、新治疗靶点的发现、新药物研发、以及cccDNA检查技术的标准化等，由慢乙肝临床治愈到完全治愈的目标是值得探讨和期待的。
